Un remède génétique contre la drépanocytose se rapproche de la réalité

La thérapie génique et CRISPR montrent des signes prometteurs

Mdes millions de personnes dans le monde, dont environ 100 000 aux États-Unis, souffrent de drépanocytose, un trouble sanguin héréditaire extrêmement douloureux. La plupart d’entre eux Descendance africaine. Au fil du temps, la maladie s’aggrave et peut provoquer des infections, des dommages aux organes, la cécité, un accident vasculaire cérébral et une mort précoce.

« Je ne peux pas penser à une maladie plus misérable que la drépanocytose », a déclaré James Taylor, MD, directeur du Howard University Center for Sickle Cell Disease à Washington, D.C. OneZero.

Aux États-Unis, les drépanocytaires souffrent depuis longtemps de mauvais soins et de discrimination en raison d’iniquités profondément ancrées dans les soins de santé. Un remède contre la maladie existe actuellement mais est hors de portée pour de nombreux patients. Un récent boom de la recherche sur la drépanocytose pourrait cependant rendre un remède accessible à beaucoup plus de personnes. Les nouveaux résultats de deux traitements génétiques expérimentaux semblent prometteurs pour éliminer la maladie.

La drépanocytose résulte d’une mutation d’un gène qui produit une protéine sanguine critique appelée hémoglobine. Les personnes qui héritent de cette mutation des deux parents ont une forme anormale d’hémoglobine qui produit des globules rouges en forme de faucille au lieu de rondes saines. Ces globules falciformes se regroupent dans la circulation sanguine et provoquent des épisodes douloureux qui durent des heures ou des jours. Les personnes drépanocytaires se retrouvent fréquemment à l’hôpital à cause de ces accès de douleur, et beaucoup ont besoin de transfusions sanguines régulières pour fournir des cellules sanguines normales à l’organisme.

«Ces patients pourraient mourir au cours de l’une de ces hospitalisations, et ils vivent avec cette épée suspendue au-dessus de leur tête», explique Samarth Kulkarni, PDG de CRISPR Therapeutics. OneZero. « Après avoir reçu notre traitement, il n’y a eu aucune hospitalisation à ce jour. »

Dans un essai clinique novateur mené par CRISPR Therapeutics et Vertex Pharmaceuticals, deux patients drépanocytaires sont exempts d’effets secondaires graves après avoir reçu un traitement comprenant une seule perfusion de cellules génétiquement modifiées. Les cellules ont été modifiées en utilisant l’outil d’édition de gènes CRISPR pour activer un gène dans les cellules souches sanguines des patients afin qu’elles puissent produire une hémoglobine saine. Pour ce faire, les médecins retirent d’abord ces cellules du corps, puis les envoient dans une usine de fabrication pour les éditer avec CRISPR. Après cela, les scientifiques effectuent plusieurs tests de sécurité sur les cellules, les congèlent, puis les transportent à l’hôpital. Une fois décongelées, les cellules sont réinjectées dans la personne, où elles peuvent devenir de nouvelles cellules sanguines saines.

La première personne traitée dans le procès, Victoria Gray, dont l’histoire a été documentée par NPR, n’a pas eu besoin de transfusions sanguines et n’a eu aucune crise de douleur depuis plus d’un an depuis son traitement. L’autre patiente, qui n’a pas été nommée, est à neuf mois de son traitement sans aucun symptôme, et elle n’a pas eu besoin de transfusions sanguines. Gray et l’autre patient ont été hospitalisés plusieurs fois en raison de complications de la drépanocytose un an avant d’avoir reçu des cellules modifiées par gène. CRISPR Therapeutics et Vertex Pharmaceuticals a présenté les résultats lors d’une réunion scientifique virtuelle le 12 juin.

La société de biotechnologie Bluebird Bio travaille sur un traitement différent pour la drépanocytose. Dans une étude portant sur 25 personnes, la thérapie génique semble avoir éliminé les épisodes de douleur majeurs et le besoin de transfusions sanguines chez 18 personnes suivies depuis au moins six mois. L’entreprise a annoncé les résultats le 12 juin.

Cette thérapie implique également l’élimination des cellules souches sanguines d’un patient et leur modification génétique. Mais au lieu de modifier les cellules, les scientifiques utilisent une technique plus ancienne que CRISPR. Il s’agit d’infecter des cellules avec des virus conçus pour transporter une version fonctionnelle du gène défectueux. Ces cellules sont ensuite réinjectées au patient, où elles devraient se transformer en nouvelles cellules sanguines saines. L’approche s’est révélée sûre, bien qu’une personne participant à l’essai soit décédée subitement plus d’un an après avoir reçu le traitement. Un comité d’étude indépendant a conclu que le décès était dû à des problèmes cardiovasculaires et qu’il était peu probable qu’il soit lié à la thérapie génique.

«Je pense que le véritable défi sera la mise en œuvre. Même si nous avions un remède, nous n’avons pas assez de médecins pour le mettre en œuvre. »

Ces avancées sont prometteuses car le seul remède disponible pour les patients drépanocytaires – une greffe de moelle osseuse – est limité à un petit nombre de personnes. Les patients ont besoin d’un frère en bonne santé avec une moelle osseuse très proche pour donner des cellules souches. La procédure est également coûteuse, à environ 300 000 $ ou plus, et elle comporte un risque de complications potentiellement mortelles.

Taylor, qui n’est impliquée dans aucun des deux essais, a rencontré une patiente qui a été traitée avec la thérapie génique de Bluebird Bio et il dit que « cela a changé sa vie ».

Mais les nouveaux traitements à base de gènes pour la drépanocytose sont également susceptibles d’être coûteux – encore plus qu’une greffe de moelle osseuse. La Food and Drug Administration a déjà approuvé quelques thérapies géniques, dont Zolgensma, un traitement salvateur pour les nourrissons atteints d’une maladie appelée atrophie musculaire spinale. Avec 2,1 millions de dollars, c’est le médicament le plus cher au monde.

Bien que prometteurs, ces nouveaux traitements génétiques ne sont pas non plus sans risques. Semblable à une greffe de moelle osseuse, les patients doivent subir une ronde de chimiothérapie dure pour faire de la place dans leur moelle osseuse pour les cellules génétiquement modifiées. L’effacement de la moelle osseuse d’une personne comporte un risque de décès d’environ 10%, dit Taylor.

Des effets négatifs pourraient également survenir ultérieurement. Avec la thérapie génique, «nous ne pouvons pas contrôler complètement où le virus s’insère», dit Taylor. D’un autre côté, l’édition des gènes CRISPR est plus précise, mais il peut y avoir des modifications involontaires qui se produisent ailleurs dans l’ADN et qui peuvent causer des problèmes sur toute la ligne.

Les résultats de CRISPR Therapeutics et Bluebird Bio sont encore précoces, et les deux traitements devront être approuvés par la FDA avant de pouvoir être largement diffusés. Taylor espère que cela se produira, mais il dit que le manque de médecins formés pour soigner les drépanocytaires pourrait être un obstacle à l’accès de ces traitements à un grand nombre de patients.

«Je pense que la technologie sera mise au point au fil du temps», dit-il. «Je pense que le véritable défi sera la mise en œuvre. Même si nous avions un remède, nous n’avons pas assez de médecins pour le mettre en œuvre. » Pour ce faire, Taylor affirme que les médecins doivent développer des relations de confiance avec les patients.

La confiance dans la recherche scientifique dans son ensemble peut également être un obstacle à l’obtention de nouveaux traitements génétiques pour les patients. UNE Étude de décembre 2019 dans La nature par des chercheurs des National Institutes of Health ont constaté que les patients drépanocytaires étaient optimistes quant aux nouveaux traitements de modification génétique, mais exprimaient leur appréhension quant à leur implication dans la recherche médicale. Compte tenu de l’histoire troublante de l’expérimentation médicale sur les Noirs américains sans leur consentement, les auteurs disent que les chercheurs qui développent ce type de traitements devraient «forger des collaborations avec ces médecins de confiance, être prêts à répondre à leurs préoccupations et travailler avec eux pour mieux comprendre les besoins des patients».