Les scientifiques tentent d’inverser le diabète avec l’édition de gènes

Dans Dans les années 1990, une poignée de personnes atteintes de diabète de type 1 ont suivi une thérapie expérimentale dans l’espoir de guérir leur maladie. Ils ont reçu des greffes de tissus contenant des cellules productrices d’insuline de personnes décédées récemment. L’espoir était que les cellules du tissu donneur compenseraient les cellules défectueuses des receveurs.

Ces cellules productrices d’insuline, appelées cellules bêta, sont endommagées ou épuisées chez plus de 34 millions de personnes aux États-Unis – environ 10% de la population – qui souffrent de diabète. Les cellules bêta produisent et libèrent normalement de l’insuline, une hormone qui régule la glycémie. Mais sans ces cellules, les personnes atteintes de diabète doivent prendre régulièrement de l’insuline.

Les greffes ont fonctionné – temporairement, au moins. Certains patients n’avaient plus besoin d’injections régulières d’insuline, mais les effets se sont dissipés après quelques mois ou années. Les receveurs devaient également prendre des médicaments immunosuppresseurs puissants pour que leur corps ne rejette pas le tissu transplanté.

La thérapie est loin d’être idéale, mais les scientifiques n’ont pas abandonné l’idée d’utiliser des cellules bêta pour traiter le diabète. Maintenant, ils pensent que CRISPR pourrait améliorer l’idée.

Des chercheurs de l’Université de Washington à Saint-Louis, où certaines des premières de ces transplantations ont eu lieu, ont récemment utilisé CRISPR pour corriger les cellules souches de patients diabétiques et les transformer en cellules bêta pleinement fonctionnelles. Après avoir transféré les cellules éditées chez des souris atteintes de diabète, la glycémie des animaux s’est normalisée. Les résultats ont été publiés dans la revue Médecine translationnelle scientifique le 22 avril.

Bien que le travail ait été effectué en utilisant des cellules de patients atteints d’une forme rare de la maladie, les auteurs pensent que l’approche pourrait éventuellement être utilisée pour traiter le diabète de type 1 et de type 2.

«Nous avons réussi à inverser le diabète chez les souris en une semaine environ», explique Jeffrey Millman, professeur adjoint de médecine et de génie biomédical. OneZero. Il y a plusieurs années, Millman et ses collègues ont découvert comment convertir les cellules souches humaines en cellules bêta pancréatiques qui fabriquent l’insuline.

Pour la nouvelle étude, Millman et ses collègues ont travaillé avec le Dr Fumihiko Urano, endocrinologue au Washington University Medical Center et expert sur une forme rare de diabète appelée syndrome de Wolfram, qui provoque le diabète et la surdité chez l’enfant. Urano avait prélevé des cellules cutanées d’un patient atteint de la maladie et les avait utilisées pour générer un type de cellule souche qui peut être transformé en n’importe quel type de cellule dans le corps, appelé cellules souches pluripotentes induites. En utilisant CRISPR dans ces cellules souches, ils ont corrigé une mutation du gène qui cause la maladie. Ils ont ensuite transformé les cellules souches corrigées en cellules bêta pancréatiques et les ont injectées à des souris. Après une semaine, la glycémie des animaux était redevenue normale et est restée ainsi pendant les six mois entiers pendant lesquels ils ont été surveillés.

Les résultats sont prometteurs, mais il reste un certain nombre de questions sur la façon d’appliquer l’approche aux personnes. D’une part, les scientifiques ne connaissent pas encore le meilleur endroit dans le corps pour infuser les cellules bêta corrigées. Dans certains essais cliniques antérieurs utilisant des cellules bêta de donneurs, les médecins ont essayé de perfuser des cellules sous la peau, mais la technique n’a pas si bien fonctionné.

Un autre problème est que les scientifiques doivent générer un grand nombre de cellules afin de traiter un patient. Millman dit que cela prendrait probablement environ un milliard de cellules. Cela pourrait être un long processus, pouvant prendre plusieurs mois ou jusqu’à un an.

Ensuite, il y a la question de savoir comment utiliser cette approche pour traiter le diabète de type 1 et de type 2 par opposition au type rare de diabète que Millman et son équipe ont étudié. Cela dépendrait du fait que les patients subissent des tests génétiques afin que les médecins puissent identifier les mutations génétiques responsables de leur diabète. «Il y a eu des dizaines de mutations qui ont été identifiées comme étant associées à un risque accru de diabète de type 1 et de type 2, et bon nombre d’entre elles sont des gènes qui sont exprimés dans la cellule bêta», explique Millman. À l’avenir, il dit que CRISPR pourrait être utilisé pour corriger certaines mutations dans les cellules bêta de ces patients.

Mais contrairement au syndrome de Wolfram, qui résulte d’une seule mutation génétique, la grande majorité des cas de diabète proviennent d’un mélange de facteurs génétiques et environnementaux. Ainsi, de nombreuses modifications supplémentaires seraient nécessaires afin de corriger les cellules bêta de ces patients.

Si le traitement fonctionne, il pourrait être une solution à long terme pour le diabète, et parce que l’approche utilise les propres cellules d’un patient, elle éliminerait la nécessité pour les receveurs de transplantation de prendre des médicaments immunosuppresseurs. Il pourrait également éviter les complications de santé potentiellement graves qui découlent du diabète, comme les lésions nerveuses et rénales, l’obésité, les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. Mais parce que le processus de génération de cellules devrait être adapté à chaque patient – un effort très long – il serait difficile de fabriquer ces cellules pour chaque personne diabétique.

C’est aussi un traitement compliqué qui combine deux technologies expérimentales. Le premier essai clinique américain qui utilise des cellules souches pluripotentes induites vient a commencé en décembreet les études utilisant CRISPR chez l’homme sont encore à leurs débuts.

Mais malgré les obstacles techniques, l’idée de modifier les cellules souches avec CRISPR a déjà suscité l’intérêt des entreprises de biotechnologie. CRISPR Therapeutics, pour sa part, s’est associé à ViaCyte pour développer une thérapie génique à base de cellules souches pour le diabète. Mais contrairement au travail effectué à l’Université de Washington, leur méthode utilise des cellules souches dérivées d’une lignée cellulaire humaine, qui pourrait être cultivée indéfiniment, plutôt que des patients destinés à recevoir la thérapie. Cette méthode ne nécessiterait pas de corriger les différentes mutations génétiques qui provoquent le diabète chez les individus et pourrait donc être étendue beaucoup plus rapidement.

Pour s’assurer que les cellules transplantées ne soient pas rejetées par le corps, les sociétés les éditent avec CRISPR pour échapper à la détection par le système immunitaire. Cela éliminerait le besoin de médicaments immunosuppresseurs. La thérapie n’a pas encore été testée chez l’homme.

Bien que les cellules souches éditées par CRISPR ne soient pas susceptibles de remplacer l’insuline de sitôt, nous pourrions en voir les premiers essais humains dans quelques années.