La protéomique éclipsera bientôt la génomique – Prédire

La génomique a obtenu l’essentiel de l’amour du journalisme scientifique au 21e siècle. Et il ne fait aucun doute que c’est l’une des avancées marquantes de la biologie, qui a transformé notre compréhension de la vie à plusieurs niveaux – la cellule, l’organisme, nos environnements et notre histoire évolutive.

Mais sa valeur en médecine, à la fois potentielle et réalisée, a été largement survendue. Utilisons cet exemple pour illustrer.

Me voici à 8 ans:

Et me voici à 58 ans:

Mon choix de boisson n’a pas changé. Mon génome non plus.

Mais j’ai beaucoup changé. Les risques pour la santé auxquels j’ai été confronté à 8 ans ne sont pas du tout ceux auxquels je suis confronté à 58 ans. De même, les traitements appropriés à un âge ne conviennent pas à l’autre.

Bien que j’aie indubitablement détecté des mutations somatiques en cours de route, il y a peu de choses qu’une analyse génomique pourrait me dire sur ma santé maintenant (ce qui n’est pas beaucoup) qu’il n’aurait pas pu me dire quand j’avais 8 ans. Cela me semble être une limitation assez sérieuse.

En revanche, la suite de protéines exprimées peut en dire beaucoup. En fait, il peut même dis moi mon age (bien qu’un calendrier fasse ça aussi je suppose):

Les gènes, à eux seuls, ne font rien. Sans un ensemble de protéines pour les décoder et réaliser leur volonté, les gènes restent inertes et impuissants. Les séquences d’ADN sont statiques et ne répondent pas aux changements de l’environnement. Les protéines répondent à chaque changement de l’environnement, à la fois interne et externe. Le protéome – c’est-à-dire la suite de protéines présentes dans un tissu à un moment donné – comprend une description presque complète de ce qu’est ce tissu et de ce qu’il fait et comment il le fait. C’est bien plus dynamique et informatif que ne pourraient jamais l’être les séquences d’ADN.

Nous utilisons depuis longtemps des protéines comme marqueurs pour le diagnostic et le pronostic. Mais les protéines individuelles ne sont tout simplement pas si informatives pour la plupart des maladies. L’antigène spécifique de la prostate (PSA) pour détecter le cancer de la prostate en est un exemple. Bien que les taux de PSA soient élevés chez les patients cancéreux, le chevauchement du PSA entre les hommes sains et cancéreux est important. Tout niveau que nous choisissons comme seuil va conduire à de nombreux faux positifs, faux négatifs, ou les deux. Ce n’est pas une limitation de la précision des mesures, c’est de la biologie.

Il va de soi que la mesure de plus de protéines permettra de découvrir des modèles d’expression (appelez-les signatures) qui contiennent plus d’informations que ne le fait une seule protéine.

C’est une idée non controversée, mais le problème est que les protéines sont difficiles à mesurer. Les acides nucléiques sont chimiquement très simples, composés de seulement 4 composants, tous de taille, de solubilité et de charge similaires. Ils sont liés ensemble dans un tableau unidimensionnel. Leurs informations sont faciles à lire (c’est leur rôle biologique, après tout). Et donc nous sommes allés chercher sous le lampadaire, collectant leurs informations parce que nous le pouvons. Nous sommes maintenant approchant 10 billions de bases des informations de séquence. Mais nous ne pouvons pas prédire ou détecter de nombreuses maladies en utilisant des séquences de gènes.

Les protéines sont beaucoup plus complexes que les acides nucléiques, ayant 20 composants différents qui sont chimiquement divers. Il est beaucoup plus facile de déduire la séquence des protéines à partir des gènes qui les codent que de séquencer les protéines elles-mêmes.

La détection et la quantification des protéines est d’autant plus difficile. Les deux principales approches consistent à les découper en petits segments qui peuvent être analysés par des méthodes physiques telles que les spécifications de masse, ou à développer des réactifs d’affinité qui détectent une protéine spécifique à l’exclusion de toutes les autres.

La plate-forme habituelle pour les réactifs d’affinité est les anticorps. La technologie de génération et d’utilisation d’anticorps pour détecter les protéines est mature et bien développée. Presque tous les tests de diagnostic qui ciblent les protéines utilisent des anticorps. Ils fonctionnent très bien pour détecter une ou quelques protéines.

Mais si vous voulez détecter des centaines ou des milliers dans un seul échantillon? Pas si bien. Une fois que vous avez mélangé une douzaine d’anticorps dans un test, ils commencent à mal se comporter, se liant les uns aux autres et aux mauvaises cibles protéiques. Ils ne fonctionnent tout simplement pas si bien dans les applications à l’échelle «omique», où vous souhaitez analyser des centaines ou des milliers de protéines.

La société de biotechnologie SomaLogic, après beaucoup faux départs (dont certains dont j’étais responsable) compris comment utiliser les aptamères (petits extraits d’ARN qui sont générés par un in vitro processus de sélection) pour reconnaître les protéines dans un format évolutif avec une sensibilité et une spécificité élevées. Leur test actuel est maintenant capable de mesurer quelque 5 000 protéines dans le plasma humain. C’est un gros problème.

La protéomique, pour la première fois, n’est plus limitée par la technologie de détection des protéines. Des avancées significatives diagnostic et pronostic de la maladie sont déjà en cours: pour les maladies infectieuses, le cancer, les maladies cardiovasculaires, la maladie d’Alzheimer et plus encore. Presque toutes les maladies – et les états d’avant la maladie – sont susceptibles de laisser une signature dans le protéome.

Une fois la détection et la mesure résolues, les défis de la protéomique sont désormais cliniques et informatifs. À ce jour, la découverte de signatures a utilisé un modèle cas-témoin: les protéomes d’un groupe atteint d’une maladie sont comparés à ceux qui n’en sont pas dotés, et un modèle est construit pour différencier les deux groupes. La limite de cette approche est qu’elle ne peut être plus précise que la qualité des échantillons sur lesquels elle s’appuie. Même un petit nombre d’échantillons mal diagnostiqués peuvent confondre les résultats. Et, en particulier pour les maladies à prévalence élevée, une fraction substantielle du groupe témoin est susceptible d’avoir une maladie non détectée ou des états d’avant la maladie qui donnent également des résultats problématiques. La prochaine étape dans l’avancement de cette technologie consiste à mettre en œuvre des études longitudinales, dans lesquelles de grandes cohortes sont régulièrement suivies pendant des années ou des décennies. Cela prendra évidemment du temps.

Entre-temps, il y a beaucoup à faire, y compris des prédictions sur qui répondra à un traitement médicamenteux donné et qui souffrira d’événements indésirables; dissection et surveillance des réponses immunitaires, y compris le rejet de greffe; surveillance de la forme physique et de la santé en général; diagnostic et classification du cancer et d’autres maladies. En principe, à peu près n’importe quelle condition ou réponse qui change ou est modifiée par les niveaux d’expression des protéines peut être utilement étudiée avec la protéomique.

La génomique est essentiellement un record du passé. Les protéines nous disent ce qui se passe actuellement. Nous avons déjà obtenu la plupart des informations cliniquement utiles de la génomique que nous obtiendrons jamais. Mais nous commençons tout juste avec le protéome.

Divulgation: J’ai aidé à fonder SomaLogic et j’ai été son premier directeur R&D. J’ai quitté l’entreprise en 2004, mais je détiens toujours ses actions. Je ne suis certainement pas neutre quant à la valeur de la protéomique en tant que plateforme de diagnostic et de pronostic.

L’automne dernier, le magazine NYT avait un très bon article sur le potentiel de la protéomique, en se concentrant principalement sur SomaLogic et son histoire. Tu devrais le lire. Il a confondu les histoires d’origine de NeXstar et SomaLogic, mais ce n’est pas grave. Toutes mes excuses à Larry Gold pour avoir volé l’exemple de 8 ans contre 58 ans.